Genomas de Yersinia pestis revelan plaga en Gran Bretaña hace 4000 años

Nature Communications volumen 14, Número de artículo: 2930 (2023) Citar este artículo

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Se han identificado linajes extintos de Yersinia pestis, el agente causal de la peste, en varios individuos de Eurasia entre 5000 y 2500 años antes del presente (BP). Se ha sugerido que uno de estos, denominado 'linaje LNBA' (Neolítico tardío y Edad del Bronce), se extendió a Europa con grupos humanos que se expandieron desde la estepa euroasiática. Aquí, mostramos que la plaga LNBA se propagó a la periferia del noroeste de Europa mediante la secuenciación de tres genomas de Yersinia pestis de Gran Bretaña, todos datados en ~4000 cal BP. Dos personas procedían de un contexto de entierro masivo inusual en Charterhouse Warren, Somerset, y una persona procedía de un solo entierro debajo de un monumento de mojón en Levens, Cumbria. Hasta donde sabemos, esto representa la evidencia más temprana de la plaga LNBA en Gran Bretaña documentada hasta la fecha. Los tres genomas británicos de Yersinia pestis pertenecen a un sublinaje observado previamente en individuos de la Edad del Bronce de Europa Central que habían perdido el factor de virulencia putativo yapC. Este sublinaje se encuentra más tarde en el este de Asia ~ 3200 cal BP. Si bien la gravedad de la enfermedad actualmente no está clara, la amplia distribución geográfica dentro de unos pocos siglos sugiere una transmisibilidad sustancial.

Yersinia pestis es una bacteria zoonótica que puede transmitirse a través de la picadura de una pulga infectada, causando peste bubónica o septicémica, o a través de gotitas respiratorias a través del contacto de persona a persona, causando peste neumónica. El análisis de ADN antiguo ha identificado a Yersinia pestis como el agente causante no solo de epidemias históricas como la peste justiniana1,2,3 y la peste negra4,5, sino que también identificó evidencia previamente desconocida de Yersinia pestis circulando en la prehistoria; La peste del Neolítico tardío y la Edad del Bronce Temprano (LNBA) se ha encontrado en Eurasia en el período entre ~4700–2800 BP (años antes del presente)6,7,8,9,10,11,12. El linaje LNBA observado con mayor frecuencia carece del factor de virulencia ymt (LNBA ymt-)11,13. La primera evidencia conocida de linajes con el gen ymt (LNBA ymt+) se encontró en un individuo de ~3800 años AP (RT5) de Samara, Rusia9 y un individuo de ~3300 años AP (I2470) de Álava , España11.

Los linajes LNBA probablemente fueron traídos a Europa Central y Occidental ~4800 AP por expansiones humanas que se originaron en la estepa euroasiática6,14,15, y se ha planteado la hipótesis de que estos linajes contribuyeron al declive de ciertas sociedades europeas del Neolítico tardío6,7. Sin embargo, no ha estado claro hasta qué punto la plaga del LNBA se extendió por toda Europa, con el hallazgo más hacia el oeste del linaje LNBA ymt previamente identificado en el sur de Alemania actual ~ 3400 BP11. Los movimientos humanos asociados con la expansión de las culturas campaniformes introdujeron ascendencias derivadas de las estepas en Gran Bretaña e intensificaron los vínculos con Europa continental desde ~4400 AP16, lo que abrió la posibilidad de que los grupos de la Edad del Bronce del noroeste de Europa también se vieran afectados por los linajes LNBA de Yersinia pestis. aunque esto no se ha observado directamente hasta ahora.

Aquí, mostramos evidencia de infecciones por LNBA Yersinia pestis de dos sitios de diferentes regiones de Gran Bretaña, lo que sugiere que este linaje podría haberse generalizado en Gran Bretaña después de la expansión hacia el oeste de las poblaciones que se remontan a la estepa euroasiática. El linaje LNBA Yersinia pestis que se encuentra en Gran Bretaña pertenece a un clado que ha sufrido grandes pérdidas de su genoma, incluido el supuesto factor de virulencia yapC.

Tomamos muestras de 34 individuos de dos sitios de la Edad del Bronce Antiguo británico (Charterhouse Warren y Levens Park) para detectar la presencia de LNBA Yersinia pestis en Gran Bretaña. Tomamos muestras de dientes en condiciones de sala limpia de ADN antiguo y preparamos bibliotecas de ADN monocatenario de doble indexación, que examinamos con 1,8 a 7,3 millones de lecturas de extremo emparejado cada una (Métodos). Realizamos un análisis metagenómico en Kraken 217 e identificamos individuos con un exceso sustancial de k-mers que coinciden con Yersinia pestis en comparación con la especie estrechamente relacionada Yersinia pseudotuberculosis (Métodos). Este análisis identificó a dos individuos (C10091/1233b y C10098/6265) de los 30 examinados en busca de ADN patógeno de Charterhouse Warren Farm en Somerset, Reino Unido (consulte Métodos para obtener más detalles contextuales). El sitio es un conjunto de entierro masivo de restos humanos desarticulados que probablemente fueron depositados juntos en un solo evento en un pozo natural. Los dos dientes muestreados procedían de niños de 12 ± 3 años y 10 ± 3 años, respectivamente. La mandíbula asociada con el diente C10098 (6265/niño de 10 años) se ha fechado directamente por radiocarbono en 4145-3910 cal BP (95,4% de confianza; OxA-37840: 3685 ± 30 BP, calibrado en OxCal v4.418 usando IntCal2019 ), consistente con dos fechas de radiocarbono publicadas previamente en huesos humanos de este conjunto20. Se puede suponer que el otro individuo es de fecha similar.

Además, nuestro análisis identificó Yersinia pestis en uno de los cuatro individuos recuperados del monumento del mojón del anillo de Levens Park en Levens, Cumbria, Reino Unido21,22 (ver Métodos para un contexto arqueológico detallado). Se recuperaron del monumento un esqueleto completo y tres perturbados (Entierros 1, 2, 3 y 4) y todos han sido fechados directamente en ca. 4300–3700 cal BP. Detectamos Yersinia pestis en un diente del Entierro 2 (C10928), una mujer de 35 a 45 años recuperada en una posición agachada de una tumba revestida de tablones (posiblemente un ataúd de madera) y acompañada de tiestos de cerámica Beaker. El esqueleto se ha fechado directamente en 4065-3780 cal BP (95,4% de confianza, GU-51281: 3602 ± 33 BP22). La comparación de esta fecha de radiocarbono con la obtenida de Charterhouse C10098 sugiere que no podemos rechazar la posibilidad de que estos dos individuos fueran contemporáneos aproximados (prueba χ2, df = 1, T = 2.746 (5% 3.841)).

Estos resultados de múltiples sitios demuestran que Yersinia pestis se había extendido a Gran Bretaña durante la Edad del Bronce (Fig. 1A), pero notamos que la frecuencia de aparición de Yersinia pestis aún se desconoce y podría ser menor que la frecuencia observada en los dos sitios. Se desconoce la tasa de falsos negativos de detección de Yersinia pestis en restos arqueológicos, pero probablemente sea alta23, por lo que no podemos excluir que otras personas en los sitios estuvieran infectadas.

Una filogenia de máxima verosimilitud construida en IQ-TREE v.1.6.1229 con 1000 réplicas de arranque utilizando el modelo de sustitución TVMe+ASC, incluidos los genomas LNBA publicados anteriormente (Tabla complementaria 1) que pasaron los criterios de filtrado (Métodos), así como los dos Charterhouse Warren genomas de este estudio. La filogenia también incluye el genoma de referencia 1.ORI CO92 (NC_003143.1) y tiene sus raíces en IP32881 Yersinia pseudotuberculosis (no incluida en la figura). Los números indican el porcentaje de réplicas de arranque que admiten ese nodo. Las ramas naranjas indican el linaje LNBA ymt- (las puntas moradas muestran individuos de este estudio, las puntas naranjas muestran genomas publicados que pertenecen al linaje LNBA ymt-) y las ramas y puntas turquesas indican el linaje LNBA ymt+. El nodo de punta gris indica la cepa Neolítica. B Cladograma que muestra una filogenia de máxima verosimilitud que incluye el genoma de menor cobertura C10928 de Levens Park (LP), colocándolo cerca de las cepas Charterhouse Warren (CW), C10091 y C10098. C Cronología de los genomas de Yersinia pestis incluidos en (A con la excepción de C10091). Las fechas de radiocarbono realizadas directamente en los individuos se calibraron en OxCal v4.4.4 utilizando IntCal2018, 19 (Tabla complementaria 3). D Mapa que muestra la distribución de las cepas LNBA y Yersinia pestis del Neolítico. Los puntos en púrpura muestran genomas recién secuenciados en este estudio. Los puntos morados y naranjas representan genomas LNBA ymt-, que indican la ausencia del gen ymt, y los puntos turquesa representan genomas LNBA ymt+ (con ymt presente). Los puntos en gris muestran cepas neolíticas de Yersinia pestis, que también carecen del gen de virulencia ymt. Mapa hecho en R usando el paquete 'maps' y ggplot2.

Usamos la plataforma Illumina NovaSeq para generar datos de secuenciación directa de ~768 millones y ~322 millones de pares de lectura de individuos C10098 y C10091 de Charterhouse Warren, respectivamente (Tabla 1), después de la selección de tamaño para enriquecer moléculas de al menos 35 pb en length24 (Métodos). El individuo de Levens Park (C10928) no fue apto para la secuenciación rápida, pero las bibliotecas de este individuo, así como de los otros dos individuos, se sometieron a dos rondas de captura de hibridación con un enfoque de enriquecimiento de objetivos en solución utilizando cebos de ARN de Yersinia pestis (Daicel Arbor Biociencias). La combinación de datos de la secuenciación de escopeta directa y los experimentos de enriquecimiento dirigido dieron como resultado una cobertura promedio de 8,4X, 6,1X y 3,3X del genoma de Yersinia pestis para C10091, C10098 y C10928, respectivamente, cuando se filtró con calidad de mapeo de MQ1 (Tabla 1). Los tres genomas mostraron evidencia de autenticidad: 25 daño post mortem, un número decreciente de secuencias observadas en función de la distancia de edición al genoma de referencia, una distribución de longitud de fragmento unimodal y una amplitud de cobertura relativamente uniforme en todo el genoma (Fig. 1 complementaria). y figura 2A).

Alineamos los genomas de este estudio y los genomas neolíticos y LNBA de Yersinia pestis publicados anteriormente6,7,8,9,10,11,12,26 (Tabla complementaria 1) con el genoma moderno de Yersinia pestis 1.ORI CO92 (NC_003143.1 )27, y alinearon la cepa IP3288128 de Yersinia pseudotuberculosis de la misma manera (Métodos). Conservamos un subconjunto de los genomas, que tenía un alto grado de sitios llamados con una profundidad de secuencia mínima por sitio de tres en todos los genomas publicados y una profundidad mínima de cinco para los genomas secuenciados de la biblioteca de cadena única interna (Métodos) . Realizamos inferencia filogenética con IQ-TREE29, evaluamos la incertidumbre con 1000 réplicas de arranque y arraigamos la filogenia con Y. pseudotuberculosis en FigTree. Nuestra filogenia final consistió en 27 genomas antiguos publicados y los dos individuos de Charterhouse Warren (C10091 y C10098) de este estudio. Encontramos que en la filogenia reconstruida, los genomas de Charterhouse Warren Yersinia pestis caen dentro del clado LNBA ymt más amplio. En el clado asimétrico de genomas LNBA ymt-, agrupados ampliamente según la cronología11, encontramos que los genomas británicos se derivan con respecto a los genomas de la República Checa (HOP001 y HOP004), que datan de ~4300 cal BP y ~4250 cal BP, pero basal a un genoma de Rusia, que data de ~4200 cal BP (KLZ001)11. De hecho, la topología de los genomas publicados anteriormente coincide con las filogenias previamente reconstruidas. También colocamos el genoma de menor cobertura de Levens Park (C10928) en una filogenia reducida que incluía los genomas de Charterhouse Warren y los genomas de alta cobertura de clados adyacentes (Métodos) (Fig. 1B), y descubrimos que probablemente estaba estrechamente relacionado con los de Charterhouse Warren.

Los dos genomas de Charterhouse Warren muestran 2 desajustes de transversión de 939 710 sitios con una profundidad de secuencia mínima de 5 (una tasa de desajuste de 0,0002 %). Ambos se deben a cambios aparentes en el genoma C10091, y están ubicados uno al lado del otro en las posiciones 2227793 y 2227794 cuando se alinean con el genoma de referencia CO92 (NC_003143.1). Si bien las búsquedas de BlastN en el archivo de nucleótidos del NCBI encontraron que todas las secuencias tenían Yersinia pseudotuberculosis y Yersinia pestis como la coincidencia principal, las transversiones observadas estaban adyacentes a una inserción (una secuencia leída contenía una eliminación) y, por lo tanto, parece posible que representen una secuencia espuria. alineación de una fuente no caracterizada en la base de datos (Figura complementaria 2, Tabla complementaria 230).

Buscamos deleciones importantes evaluando la profundidad de la secuencia en los genomas de Charterhouse Warren de mayor cobertura (Métodos). No identificamos nuevas deleciones de más de 1000 pb, pero también se observa el 'evento 1' previamente identificado, la deleción más antigua en las cepas LNBA, que resultó en la pérdida de una región de 36 kb y se observó en múltiples individuos secuenciados previamente8,11. en los genomas de Charterhouse Warren y Levens Park. La pérdida de esta región resultó en la pérdida del gen de virulencia yapC, que se ha demostrado in vitro que media la adhesión en células cultivadas y, por lo tanto, podría haber mejorado la capacidad de colonización de Yersinia pestis durante la infección31.

Observamos la presencia y ausencia de otros elementos funcionales que son todos congruentes con la ubicación filogenética de los genomas británicos de Yersinia pestis. Confirmamos la ausencia del profago filamentoso, ausente en todos los genomas neolíticos y LNBA publicados, que hoy en día se identifica mayoritariamente en las cepas 1.ORI32. La ausencia y la presencia de factores de virulencia informados previamente en los plásmidos de Yersinia pestis británica son todos congruentes con los plásmidos LNBA ymt- publicados previamente (Fig. 2B). UreD, asociado con un aumento de la toxicidad por pulgas33, pde-2 que participa en el mecanismo de regulación negativa para la formación de biopelículas34 y flhD, cuya inactivación está asociada con la invasión inmunitaria35, todos muestran una variación consistente con ninguna pérdida de función en los genomas de Charterhouse Warren (Métodos )9.

A Diagramas de Circos de la cobertura (MQ30) a través del cromosoma CO92 de Yersinia pestis y los plásmidos pMT1, pCD1 y pPCP1 con azul que representa C10091, naranja C10098 y rosa C10928. Se usaron ventanas de 500 pb para el cromosoma, ventanas de 100 pb para los plásmidos pMT1 y pCD1 y ventanas de 10 pb para pPCP1 para calcular la profundidad promedio. Además, enmascaramos manualmente la región entre 3000 y 4200 pb en el plásmido pPCP1 (*) como en un estudio anterior59. B Mapa de calor de la presencia/ausencia inferida de genes asociados a la virulencia evaluados mediante la profundidad de cobertura normalizada en el cromosoma de Yersinia pestis y los plásmidos pCD1, pMT1 y pPCP1, donde el púrpura está presente al 100 %, el naranja (punto medio) está presente al 50 % y el amarillo siendo 0% presente (Métodos).

Nuestros resultados revelan que el linaje LNBA ymt- Yersinia pestis no se limitó a la Europa continental de la Edad del Bronce, sino que se extendió hacia el oeste hasta Gran Bretaña. Mostramos que los genomas de Yersinia pestis en Gran Bretaña tenían afinidades cercanas con los genomas de la Edad del Bronce en la Alemania actual, que pueden haber sido introducidos por expansiones humanas que se remontan a la estepa euroasiática. Nuestros resultados, junto con los genomas publicados previamente, muestran que en el período ~ 4700-2800 cal BP, la cepa LNBA ymt- de Yersinia pestis estaba muy extendida en Eurasia, desde Gran Bretaña hasta Asia oriental. La distancia entre los sitios de Levens Park y Charterhouse Warren, en el noroeste y suroeste de Inglaterra, respectivamente, y sus fechas de radiocarbono estadísticamente indistinguibles podrían sugerir la distribución generalizada de cepas LNBA ymt-Yersinia pestis también en Gran Bretaña.

Todos los individuos de este estudio carecen del gen de virulencia ymt, que se sabe que jugó un papel importante en la transmisión mediada por pulgas. La cepa más antigua conocida de Yersinia pestis portadora del gen ymt se ha encontrado en la región de Samara, en la parte occidental de la estepa euroasiática, y data del año 3800 AP9. Esto está cerca en el tiempo de nuestros dos genomas de Yersinia pestis de Gran Bretaña, lo que proporciona más evidencia de las frecuencias contemporáneas diferenciales del gen ymt a lo largo de una distancia geográfica aún más amplia. El gen ymt, junto con el gen hms, permite la supervivencia y la colonización de las bacterias en el intestino medio y el proventrículo de las pulgas, lo que permite la transmisión mediada por pulgas36,37,38. Sin embargo, la investigación también ha sugerido un modelo de transmisión de fase temprana, que no requiere el período de incubación extrínseco completo para la transmisión mediada por pulgas39. También se ha sugerido que el gen ymt juega un papel menos importante en la transmisión mediada por pulgas para la sangre de rata marrón en comparación con la sangre de ratones, humanos o ratas negras40.

En cuanto a la escala del depósito y la evidencia de un trauma extenso, Charterhouse Warren es un sitio raro en el contexto de la Europa de la Edad del Bronce Temprano41. Está claro que las personas representadas en el entierro masivo de Charterhouse estaban sujetas a una forma no normativa de tratamiento funerario, y podría ser natural sugerir que este trato inusual puede haber sido una respuesta específica a un brote de peste local, muy similar a la fosas comunes que aparecen en la Europa medieval en respuesta a la epidemia de la peste negra42. Sin embargo, la evidencia de trauma fatal entre el conjunto de Charterhouse Warren (RJS, T. FC., JO, Christophe Snoeck, Fiona Brock, LL, TA, Don Walker, en preparación) hace que sea poco probable que este entierro masivo se deba a un brote mortal. de peste Sin embargo, no podemos descartar por completo una mayor prevalencia de peste entre los 28 individuos restantes de este sitio, ya que es posible que se produzcan falsos negativos debido a factores como la mala conservación del ADN microbiano endógeno y la carga variable de patógenos, lo que dificulta la detección de patógenos antiguos23. Esto plantea la pregunta, que no podemos responder en este momento, de si puede haber alguna conexión entre la enfermedad y el trato violento de estos individuos. Al menos una de las mandíbulas de los dos niños muestra signos de trauma perimortem, aunque el estado desarticulado de los restos significa que no se puede evaluar un posible trauma en el resto del esqueleto. La presencia de ADN de Yersinia pestis en los dos niños sugiere que estaban enfermos cuando se les infligió cualquier trauma o, alternativamente, que cualquier trauma se infligió después de su muerte a causa de la peste. El último escenario no puede descartarse por completo, aunque es improbable dada la tasa de trauma perimortem observada en el conjunto en su conjunto, lo que sugiere que la mayoría o todos los individuos fueron asesinados durante un evento violento específico. Por el contrario, el Entierro 2 del mojón circular de Levens Park representa un rito funerario mucho más normativo para el período22. Se necesitarán más muestreos de alta resolución para responder a estas preguntas y comprender mejor la dinámica de transmisión y la evolución funcional de Yersinia pestis en Gran Bretaña y más allá.

Todas las fechas de radiocarbono se calibraron en OxCal 4.4 utilizando la curva de calibración IntCal2018,19. No hay evidencia isotópica estable de carbono y nitrógeno para cualquier entrada detectable de alimentos marinos o de agua dulce que requieran una corrección por efectos de reservorio.

Charterhouse Warren es un eje natural en la piedra caliza de Mendip Hills, Somerset. Las excavaciones iniciales en la década de 1970 se iniciaron para determinar si el pozo conducía a un sistema de cuevas, ya que en ese momento no se conocían restos arqueológicos del sitio. Los excavadores notaron la presencia de huesos humanos y de animales en estado desarticulado, algunos de los cuales presentaban marcas de corte y mordeduras de roedores43. El conjunto de restos humanos muestreados para ADNa se encontró en una capa distinta en ca. 15 m de profundidad, junto con restos de fauna y una pequeña cantidad de artefactos, incluidos tiestos de un vaso de precipitados. Al menos 40 hombres, mujeres y niños están representados por restos fragmentarios y desarticulados. Cultural y cronológicamente, el conjunto data de finales del período del cubilete/principios de la Edad del Bronce, ca. 4150–3950 cal BP. Este es un contexto de entierro no normativo para este período, que está dominado por entierros articulados únicos asociados con monumentos funerarios y cementerios. Las modificaciones encontradas en una proporción significativa de huesos sugieren que muchos, si no todos, de estos individuos habían sufrido un trauma perimortem fatal y un procesamiento posterior antes de que los huesos desarticulados se depositaran juntos en el eje en lo que probablemente fue un solo evento, aunque el análisis del ensamblaje y el modelado de las fechas de radiocarbono está en curso. Si bien a veces se encuentran restos desarticulados en Gran Bretaña de la Edad del Bronce, la escala de depósito en Charterhouse Warren es única en un contexto británico, lo que sugiere que se representa un evento muy inusual. La evidencia de trauma perimortem por fuerza contundente en varios cráneos junto con evidencia de desmembramiento sugiere que esto puede estar relacionado con un episodio de violencia extrema.

El mojón circular de Levens Park, que consiste en un montículo bajo con bordillos debajo del cual había más anillos de rocas o estructuras similares a paredes, en Levens, Cumbria, Reino Unido, fue excavado entre 1968 y 1971 por David Sturdy21. El examen del material de archivo existente por miembros del Grupo de Historia Local de Levens ha producido una reevaluación reciente de la excavación, lo que ha dado como resultado una comprensión más detallada del monumento y su propósito22. Aquí proporcionamos una descripción general del sitio, pero consulte Clare et al.22 para obtener detalles sobre las incertidumbres asociadas. Se recuperaron cuatro esqueletos (Entierros 1, 2, 3 y 4) del monumento y representan dos fases separadas de actividad funeraria. El entierro 4 comprendía un entierro agachado no acompañado de un hombre de 25 a 45 años cubierto con una gran roca pero sin artefactos asociados. El esqueleto ha sido fechado por radiocarbono en 4229-3976 cal BP (95% de confianza, 3731 ± 34 BP, GU-51283), significativamente anterior a las fechas de los otros tres esqueletos (R_Combine χ2 Test en OxCal 4.4: df = 3, T = 11,2 (5%, 11,8))18,19. Los entierros 1, 2 y 3 se recuperaron de una estructura adyacente más grande dentro del monumento. Sus fechas de radiocarbono fueron estadísticamente indistinguibles, lo que sugiere que podrían haber muerto aproximadamente al mismo tiempo o con unas pocas décadas de diferencia (Prueba R_Combine χ2 en OxCal 4.4: df = 2, T = 0.7 (5%, 6.0));18,19 El Entierro 2, que se cree que es el entierro principal en esta fase, debido a su posición en el centro de la nueva estructura, era una mujer de 35 a 45 años recuperada en cuclillas de una tumba revestida de tablones (posiblemente un ataúd de madera) y acompañada de tiestos de cerámica Beaker. El esqueleto se ha fechado directamente en 4065–3780 cal BP (95% de confianza, 3602 ± 33 BP, GU-51281). Entierro 1, una mujer de 17–35 años que data de 4080–3840 cal BP, 95% de confianza, 3626 ± 33 BP, GU-51280), y Entierro 3, una mujer adulta probable que data de 3982–3879 cal BP ( 95% de confianza, 3587 ± 33 BP, GU-51282), se recuperaron de la matriz del mojón y su carácter y asociaciones originales no están claros. Los análisis de isótopos estables de estroncio y oxígeno de los Entierros 1, 3 y 4 son consistentes con que crecieron localmente, aunque los resultados también serían consistentes con un origen en otras partes de Gran Bretaña, al igual que el Entierro 2.

Las muestras se procesaron en el Instituto Francis Crick en una sala limpia dedicada. Usamos un taladro dental EV410-230 EMAX Evolution para limpiar la superficie de los dientes y tomamos muestras tanto del cemento como de múltiples fracciones de la dentina, lo que resultó en 7–25 mg de polvo de la dentina. A continuación, los polvos de dentina se lisaron con 300 µl (<10 mg de polvo), 600 µl (10–25 mg) o 1000 µl (>25 mg de polvo) de tampón de lisis (EDTA al 0,5, pH 8,0, Tween-20 al 0,05 %, Tween-20 al 0,25 %). mg/ml de proteinasa K44) y se incubó durante la noche a 37 °C. Los lisados se centrifugaron durante 2 min a una velocidad máxima de 16 400 × g (13 200 rpm) en una centrífuga de mesa y 140 µl del lisado se transfirieron a tubos FluidX para la extracción automatizada en una estación de trabajo Agilent Bravo45. Los extractos se convirtieron en bibliotecas de ADN monocatenario24, luego se indexaron doblemente46 y se sometieron a una secuenciación de extremos emparejados en una plataforma Illumina HiSeq4000 o NextSeq500, lo que dio como resultado de 1,8 a 7,3 millones de pares de lectura por muestra para la detección inicial. Todas las muestras se procesaron junto con controles de extracción y lisados negativos, así como controles de biblioteca positivos y negativos.

Después de la detección inicial de patógenos, las bibliotecas se llevaron adelante para el enriquecimiento de objetivos utilizando cebos de Yersinia pestis prediseñados por myBaits Arbor Biosciences, siguiendo el protocolo de alta sensibilidad de myBaits custom RNA seq v5.1 (marzo de 2021)47. Usamos 7 μl de la biblioteca inicial para dos rondas de hibridación a 55 °C con incubación durante la noche de 23 h y 20 ciclos de PCR, seguido de una eliminación heterodúplex usando una limpieza de PCR de un ciclo y MinElute Purification (Qiagen). Secuenciamos cada biblioteca con una configuración de lectura de extremo emparejado de 2 × 100 en las plataformas Illumina MiSeq y NovaSeq (Tabla 1).

Antes de la secuenciación de escopeta directa a gran escala, los fragmentos de menos de 35 pb y más de 150 pb se eliminaron de las bibliotecas, como en Gansauge et al.24. Específicamente, se biotinilaron 100 ng de la biblioteca inicial y se usaron perlas de estreptavidina para aislar la cadena no biotinilada y obtener una biblioteca monocatenaria. Estas muestras (agrupadas con otras 3) luego se cargaron en un gel de poliacrilamida desnaturalizante junto con marcadores de inserción de 35 pb y 150 pb, y los fragmentos dentro de la longitud de secuencia deseada se extirparon físicamente y eluyeron del gel, después de una incubación durante la noche. Las bibliotecas seleccionadas por tamaño resultantes se amplificaron y secuenciaron en Illumina NovaSeq (Tabla 1).

Las muestras se procesaron a través de la canalización nf-core/eager v248. En primer lugar, se eliminaron los adaptadores, se fusionaron las lecturas emparejadas y las bases con una calidad inferior a 20 se recortaron con AdapterRemoval v249 con –trimns –trimqualities –collapse –minadapteroverlap 1 y –preserve5p. Las lecturas combinadas con una longitud mínima de 35 pb se asignaron al genoma de referencia humano hs37d5 con Burrows-Wheeler Aligner (BWA-0.7.17 aln)50 usando los siguientes parámetros "-l 16500 -n 0.01"51,52.

Analizamos las secuencias que no se alinearon con éxito con el genoma humano utilizando Kraken 217 e identificamos a los individuos como supuestamente positivos para Yersinia pestis al evaluar el número de k-mers observados (coincidencias de secuencia) con Yersinia pestis en comparación con Yersinia pseudotuberculosis. Estas bibliotecas se alinearon posteriormente con el genoma de referencia de Yersinia pestis CO92 (NC_003143.1) y los plásmidos CO92, pMT1 (NC_003134.1), pCD1 (NC_003131.1) y pPCP1 (NC_003132.1) utilizando los parámetros BWA aln50 "-l 16500 -n 0,01 -o 2". Los duplicados se eliminaron manteniendo solo la primera secuencia fuera de cualquier conjunto de secuencias con la misma posición de inicio y longitud (https://github.com/pontussk/samremovedup). Evaluamos la autenticidad del conjunto final de secuencias utilizando los siguientes criterios:25 la observación del daño post mortem, con el número de secuencias correlacionado negativamente con la distancia de edición del genoma de referencia, y una distribución de longitud de fragmento unimodal a través de DamageProfiler53. Además, utilizamos SAMTools v1.3.1 depth54 para confirmar una cobertura uniforme en todo el genoma de referencia. Las bibliotecas de detección que pasaron estos criterios de autenticación se llevaron adelante para una mayor secuenciación de escopeta y enriquecimiento de objetivos. Para los archivos BAM finales, fusionamos los archivos BAM enriquecidos de escopeta y objetivo mediante la fusión de samtools, lo que dio como resultado una cobertura final de 8,4x, 6,1x y 3,3x para C10091, C10098 y C10928, respectivamente, cuando se filtra con una calidad de mapeo mínima de q1 ( MQ1) (Tabla 1, Fig. 2A, Fig. 1 complementaria).

Utilizamos genes11 de virulencia previamente identificados en el cromosoma de Yersinia pestis, plásmidos pCD1, pMT1 y pPCP1, y analizamos la cobertura de estos genes con BEDTools v2.29.255 (Fig. 2A). Luego se usó el paquete ggplot256 en R para hacer un mapa de calor coloreado del porcentaje de posiciones en cada gen de virulencia cubierto por al menos una secuencia. Además, utilizamos el genomacov de BEDTools v2.29.255 para evaluar la ausencia en todo el genoma e identificar regiones que tenían más de 1 kb en los dos individuos de Charterhouse. Algunas diferencias en la cobertura del cromosoma de Yersinia pestis entre los cebos de captura de ARN Arbor prediseñados en comparación con los datos de escopeta se pueden observar en comparaciones directas, muy probablemente debido a la captura preferencial de algunas partes del cromosoma sobre otras con el juego de cebo (Fig. . 3). Sin embargo, no vemos evidencia de que esto pueda llevar a conclusiones sobre deleciones importantes o pérdida de función. Inspeccionamos manualmente los genes ureD, pde-2 y flhD para identificar la presencia de indels y SNP específicos de estos genes, para evaluar si eran funcionales o no en los genomas de Charterhouse Warren9. Sin embargo, la cobertura de C10928 fue demasiado baja para evaluar estos indeles.

Comparamos los dos genomas de Charterhouse Warren para identificar SNP de transversión en diferentes coberturas de pliegues de base (Figura 2 complementaria, Tabla complementaria 2) después de filtrar para un mapeo y una calidad base de 30 usando samtools calmd54 y eliminando sitios heterocigóticos usando un script interno. (https://github.com/pontussk/mpilup_mismatch_pathogen.py).

Los datos publicados previamente de los genomas de la peste de la Edad del Bronce y el Neolítico y la cepa IP32881 de Yersinia pseudotuberculosis se descargaron del Archivo Europeo de Nucleótidos (Tabla complementaria 1) y se procesaron utilizando los mismos parámetros que los datos generados en este estudio, descritos anteriormente (Procesamiento bioinformático) con el excepción de la eliminación de duplicados, que eliminó los duplicados con la misma posición de inicio independientemente de la longitud para ajustar la secuenciación de un solo extremo en los datos publicados.

Después de la eliminación de lecturas duplicadas, usamos un script interno (https://github.com/pontussk/mpilup2consensus.py) para mantener solo los sitios homocigotos con un puntaje de calidad base de Q30, excluyendo así cualquier sitio heterocigoto y sitios pequeños (más cortos que una longitud de lectura de secuencia) inserciones o eliminaciones y una distancia de edición máxima del 90% usando samtools calmd54. Luego filtramos todos los sitios para retener solo los sitios con una cobertura de base mínima de 3 veces para obtener una secuencia de consenso para todos los genomas publicados y una cobertura de 5 veces para los genomas de Charterhouse Warren.

Luego, las secuencias de consenso se filtraron para mantener solo los sitios que eran polimórficos dentro del conjunto de secuencias utilizadas para la entrada en la filogenia, eliminando todas las transiciones para eliminar los efectos de la desaminación de citosina en las secuencias de ADN antiguas. Para la filogenia principal (Fig. 1A), excluimos a los individuos con más del 70 % de ausencia en todo el genoma y eliminamos los sitios que faltaban en más del 20 % de los individuos restantes, lo que resultó en 2306 SNP de transversión que se transfirieron a IQ-TREE v.1.6.1229. Implementamos pruebas de modelos utilizando ModelFinder en IQ-TREE57, que sugirió un TVMe+ASC como el modelo de mejor ajuste de acuerdo con el criterio de información de Akaike para ambas filogenias en la Fig. 1A y la Fig. 1B. Implementamos 1000 réplicas de arranque para la filogenia en la Fig. 1A y enraizamos la filogenia de máxima verosimilitud en FigTree58, con el grupo externo Yersinia pseudotuberculosis (IP32881) (el grupo externo no se muestra en la figura para aumentar la visibilidad de los clados LBNA en la Fig. 1A ).

Debido a su baja cobertura, se utilizó una inferencia filogenética separada para posicionar el genoma de Levens Park, C10928. Aquí, tomamos las secuencias de consenso filtradas de las cepas LNBA, que estaban topológicamente cerca del grupo monofilético Charterhouse Warren (C10091 y C10098), y las filtramos a una cobertura de base mínima de 3, manteniendo solo las transversiones y los sitios presentes en al menos 70 % de los genomas (independientemente de la ausencia en los genomas). Esto resultó en 104 SNP trasladados a IQ-TREE, utilizando un modelo TVMe+ASC con 100 réplicas de arranque. La filogenia de máxima verosimilitud se arraigó en FigTree58 según la Fig. 1A y se transformó en el cladograma de la Fig. 1B.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Los datos de secuenciación generados en este estudio se han depositado en el Archivo Europeo de Nucleótidos (ENA) en EMBL-EBI con el número de acceso PRJEB61230.

El código utilizado en este estudio está disponible en https://github.com/pontussk/.

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Agradecemos al Centro de Secuenciación Avanzada y a Chris Barrington de la Plataforma de Tecnología Científica de Bioinformática y Bioestadística del Instituto Francis Crick por su apoyo técnico. P. Sk. recibió el apoyo de la Fundación Vallee, el Consejo Europeo de Investigación (subvención n.º 852558), la Organización Europea de Biología Molecular, Wellcome Trust (217223/Z/19/Z) y la financiación básica del Instituto Francis Crick (FC001595) de Cancer Research UK , el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido y Wellcome Trust. MH recibió el apoyo de Marie Skłodowska Curie Actions (subvención n.º 844014). Los análisis osteológicos del conjunto esquelético humano de Charterhouse Warren fueron apoyados por la Academia Británica (SG163375), con fondos para la datación por radiocarbono proporcionados a través del programa NEIF de NERC (NF/2018/1/3) a RS Agradecemos a Allan Steward y al Grupo de Historia Local de Levens por su colaboración en este proyecto. El trabajo arqueológico en el mojón del anillo de Levens fue apoyado por una subvención de CWAAS al Grupo de Historia Local de Levens (a TC, GC, IH, M. Simpson, SR). Esta investigación fue financiada en su totalidad o en parte por Wellcome Trust (FC001595 y 217223/Z/19/Z). También nos gustaría agradecer a Gunnar Neumann y a la comunidad de SPAAM por su ayuda y asesoramiento. A los efectos del acceso abierto, el autor ha aplicado una licencia pública de derechos de autor CC BY a cualquier versión del manuscrito aceptado por el autor que surja de este envío.

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por el Instituto Francis Crick.

Fallecido: Stephen Read.

Laboratorio de Genómica Antigua, Instituto Francis Crick, Londres, Reino Unido

Pooja Swali, Alexandre Gilardet, Monica Kelly, Kyriaki Anastasiadou, Isabelle Glocke, Jesse McCabe, Mia Williams, Tom Davy, Marina Silva, Mateja Hajdinjak, Anders Bergström, Thomas Booth y Pontus Skoglund

Escuela de Arqueología, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido

Rick Schulting y Teresa Fernández-Crespo

Académico independiente, Wells, Reino Unido

tony audsley

Arqueología de Oxford, Osney Mead, Oxford, Reino Unido

Luisa Loe

Laboratorio Mediterráneo de Prehistoria Europa África-UMR 7269, Centro Nacional de Investigaciones Científicas, Universidad de Aix-Marseille, Marsella, Francia

Teresa Fernández-Crespo

Departamento de Prehistoria, Arqueología, Antropología Social y Ciencias y Técnicas Historiográficas, Universidad de Valladolid, Valladolid, Spain

Teresa Fernández-Crespo

Departamento de Arqueología y Nuevas Tecnologías, Arkikus, España

Javier Ordoño

Museo Wells & Mendip, Wells, Reino Unido

david caminante

Grupo de historia local de Levens, Levens, Cumbria, Reino Unido

Tom Clare, Geoff Cook, Mark Simpson y Stephen Read

Facultad de Ciencias Biológicas y Ambientales, Universidad John Moores de Liverpool, Liverpool, Reino Unido

Ian Hodkinson

Departamento de Genética Evolutiva y Departamento de Arqueogenética, Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva, Leipzig, Alemania

Mateja Hajdinjak

Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad de East Anglia, Norwich, Reino Unido

Anders Bergström

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Conceptualización: P. Swali, P. Skoglund. Curación de datos: P. Swali, AG Análisis formal: P. Swali. Adquisición de fondos: RS, P. Skoglund. Investigación: P. Swali, RS, AG, MK, MW, JM, KA, IG, TD, M. Silva, MH, AB, TB, P. Skoglund. Administración del proyecto: P. Swali, RS, TB, P. Skoglund. Recursos: RS, TA, LL, TFC, JO, DW, TC, GC, IH, M. Simpson, SR Supervisión: P. Skoglund. Visualización: P. Swali, AG, KA Redacción—borrador original: P. Swali, P. Skoglund. Escritura—revisión y edición: P. Swali, RS, MK, KA, TFC, JO, MH, AB, TB, P. Skoglund.

Correspondencia a Pooja Swali, Thomas Booth o Pontus Skoglund.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a los revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

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Swali, P., Schulting, R., Gilardet, A. et al. Los genomas de Yersinia pestis revelan una plaga en Gran Bretaña hace 4000 años. Nat Comun 14, 2930 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-38393-w

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Recibido: 21 enero 2022

Aceptado: 28 de abril de 2023

Publicado: 30 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-38393-w

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